پلیمرهای زیستی

1) مقدمه

سلول ­های بنیادی سرطان [1](CSCs) سلول ­های سرطانی هستند که مشخصات وابسته به سلول ­های بنیادی نرمال، از جمله خودنوسازی[2] و قابلیت تمایز را دارند (1). اولین شواهد برای نقش سلول ­های بنیادی در سرطان در سال 1994 با مطالعه­ ای بر روی لوکمی میلوییدی حاد (AML)[3] توسط John Dick مطرح شد، که یک جمعیت سلولی آغاز کننده­ ی لوکمی از بیماران AML از طریق پیوند به موش­ها با نقص ایمنی مختلط شدید [4](SCID) شناسایی شدند (2). در سال 2003 CSCs انسانی در تومورهای جامد، شامل سرطان پستان و مغز شناسایی شدند (3).

CSC خصوصیاتی دارد که آن­ها را از اکثر پروژنیتورهای تمایز یافته متمایز می­نماید. CSC می تواند بر اساس خصوصیات عملکردی شناسایی شود. این خصوصیات عبارت­اند از: قابلیت خودنوسازی، قابلیت تمایز و به ­وجود آوردن جمعیتی از سلول ­های هتروژن در یک نمونه­ ی توموری و قابلیت تشکیل تومور از تعداد محدودی سلول تزریق شده به موش (4).

2) سلول بنیادی سرطان

1-2) قابلیت خودنوسازی

خودنوسازی نوعی از تقسیم سلولی است که خاص سلول های بنیادی بوده و یک سلول می تواند به صورت نامحدود تقسیم شود در حالیکه قابلیت تمایز را حفظ می نماید. سلول بنیادی می تواند به صورت متقارن یا نامتقارن تقسیم گردد. در تقسیم متقارن یک سلول بنیادی به دو سلول تمایز یافته یا دو سلول بنیادی تقسیم می گردد. در تقسیم نامتفارن یک سلول بنیادی به دو سلول تقسیم می گردد: یکی هنوز سلول بنیادی است و تقریبا به صورت نامحدود تقسیم می گردد، در حالیکه سلول دیگر یک سلول تمایز یافته است که ممکن است تقسیم شود یا نشود، اما این تقسیم­ ها محدود هستند (5).

2-2) هتروژنیسیتی تومور

هتروژنیسیتی ذاتی تومور نشان می­دهد که سلول ­های مختلف درون یک تومور خصوصیات فنوتیپی و ژنوتیپی متفاوتی دارند. بر این اساس دو مدل وجود دارد که هتروژنیسیتی ذاتی تومور را شرح می­دهند، مدل سلسله مراتبی[5] CSC و مدل تصادفی[6].

در مدل تصادفی همه­ ی سلول ­های توموری قابلیت تومور زایی داشته، هتروژنیسیتی درون تومور نتیجه­ ی نقص در همانندسازی DNA می باشد و ناپایداری ژنتیکی سلول ­های توموری به ­دلیل اختلال در مکانیسم ترمیم DNA افزایش می­ یابد (6).

در مدل سلسله مراتبی، CSC مسئول ایجاد هتروژنیسیتی ایجاد شده درون تومورهاست بدین صورت که CSC به دو سلول تقسیم می­ گردد، یکی CSC که تقریبا به­ صورت نامحدود تقسیم می­ شود و دیگری یک سلول تمایز یافته است. این قابلیت تمایز به CSC اجازه می­دهد تا  انواع سلولی که در تومور یافت می شوند را به وجود آورد (7).

3-2) منشأ CSC

سه تئوری عمده برای منشأ بیولوژیک CSC وجود دارد:

اول، CSC از سلول ­های بنیادی ایجاد می ­گردد. سلول ­های بنیادی ترانسفورم شده با استفاده از مسیرهای تنظیمی موجود به CSC تبدیل می شوند.

دوم، CSC می تواند از سلول ­های پروژنیتور ایجاد گردد. تعداد سلول ­های پروژنیتور در بافت بزرگسال فراوان­تر از تعداد سلول ­های بنیادی است، که ترانسفورماسیون اونکوژنیک در این سلول ­ها محتمل­ تر است.

 سوم، سلول ­های سرطانی از تمایز زدایی سلول ­های تمایز یافته به وجود می­آیند. در این تئوری، موتاسیون اونکوژنیک فرایند تمایززدایی و خودنوسازی سلول ­های در حال تکثیر را موجب می شوند (8).

3) شناسایی سلول های بنیادی

سلول ­های بنیادی می توانند از طریق مارکرهای سطحی مختلف یا ارزیابی عملکرد اختصاصی شناسایی گردند.

1-3) مارکرهای سطحی

یکی از بهترین مارکرهای سطحی CSC که کمتر در جاهای دیگر مشاهده می ­گردد CD133 (prominin-1) می باشد. بنابراین هدف قرار دادن CD133 می تواند رویکرد امیدوار کننده­ای برای ریشه کن کردن CSC باشد. CD133 یک گلیکوپروتئین متصل به غشا است که در کارسینوماهای متفاوتی شناسایی شده است (9). مارکر CSC دیگر که در سرطان­ های مختلف به فراوانی مورد بررسی قرار گرفته است CD44 می باشد. CD44 در چسبندگی و مهاجرت (migration) سلولی نقش دارد (10).

2-3) ارزیابی عملکرد

ایمونوهیستوشیمی (IHC) آلدئیددهیدروژناز (ALDH1) به­ طور گسترده برای شناسایی سلول ­های بنیادی انجام می­ شود. ALDH1 یک آنزیم سیتوزولی می باشد که مسئول اکسید کردن تعدادی از آلدئیدهای درون سلولی به کربوکسیلیک اسید می باشد (11).

راه دیگر شناسایی CSC، Hoechst exclusion assay می باشد، که اولین بار توسط Goodell و همکاران در سال 1996 شرح داده شد. رنگ­های Hoechst (bis-benzimides) یک خانواده از رنگ­ های آبی هستند که برای رنگ ­آمیزی DNA مورد استفاده قرار می­گیرند. به ­دلیل ظرفیت جریان رو به خارج[7] بالای سلول ­های بنیادی، رنگ Hoechst از فضای درون سلولی خارج شده و به صورت جمعیت رنگ نشده مشاهده می­ گردند (12).

استاندارد طلایی شناسایی CSC، xenotransplantation assay است که xenotransplantation سلول ­های سرطانی بر روی موش­ها با نقص سیستم ایمنی صورت می­ پذیرد (13).

4) CSC و مقاومت به درمان سرطان

یکی از مهم­ترین خصوصیات CSC قابلیت در مقاومت به درمان­ های مرسوم می باشد که می تواند منجر به عود مجدد تومور و متاستاز شود. تومورهایی که پس از پاسخ به درمان اولیه عود می­ کنند اغلب تهاجمی­ تر رفتار کرده و می توانند مقاومت افزایش یافته به کمورادیوتراپی نشان دهند (8). CSC از راه­ های مختلفی مقاومت به درمان ایجاد می­کند که عبارت­ اند از:

1-4) مقاومت به درمان به ­دلیل Dormancy

اثرگذاری شیمی درمانی و رادیوتراپی عمدتا علیه سلول ­های در حال تکثیر می باشد. CSC ممکن است وارد حالت dormant شده و بنابراین از داروهای آنتی نئوپلاستیک فرار کند. Dormancy سلولی بدان معناست که سلول ­ها در فاز G0 از چرخه ­ی سلولی باقی مانده اما قادر به تقسیم سلولی در پاسخ به تحریک میتوزی می­ باشند (8).

2-4) dormancy و نظارت ایمنی[8]

زمانی که رشد تومور به ­دلیل نظارت ایمنی فعال محدود می ­گردد، می تواند منجر به dormancy توده­ی تومور شده و توازنی بین آپوپتوز و تکثیر سلول سرطانی در اثر فعالیت سلول ­های ایمنی ایجاد گردد (8).

3-4) تعدیل ریزمحیط[9]

یک CSC  به تنهایی زنده نمی ماند و به دیگر CSCها نیاز دارد تا در محیط خود حفظ شود. CSC توسط ریز محیط تحت تأثیر قرار می­گیرد. فاکتورهای رشد، سیتوکین­ها، و RNAهای کوچک در ریزمحیط سلول برای تغذیه­ ی سلول، ارتباط داخل سلولی و هدایت سیگنال ضروری هستند. تغییراتی که در ریزمحیط رخ می­دهد از جمله میزان اکسیژن، pH و مسیرهای متابولیک می توانند مقاومت سلول ­های سرطانی و CSCs را به رادیوتراپی و کموتراپی تسریع بخشد (4, 8).

4-4) مقاومت به درمان به ­دلیل افزایش جریان رو به خارج دارو

سلول های بنیادی و CSC سطوح بالایی از ترانسپورترهایABC[10] بیان می­نمایند. با هیدرولیز ATP، این ترانسپورترها به صورت فعال داروها را از درون سلول ­ها خارج نموده تا خود را از عوامل سیتوتوکسیک حفاظت نمایند که در نهایت منجر به مقاومت به درمان می شوند (4, 8).

5-4) مقاومت به درمان به ­دلیل ترمیم فعال DNA

مدل مقاومت به درمان به ­دلیل افزایش جریان رو به خارج دارو از CSC، افزایش مقاومت به اشعه را توجیه نمی­ نماید. یکی از نشانه ­های اصلی سرطان کاهش قابلیت سلول ­های توموری برای ترمیم آسیب DNA می باشد که منجر به تجمع جهش ­ها و ناپایداری ژنومی می ­گردد. رادیوتراپی بر اساس اختلال در ترمیم آسیب DNA و کمک به نابود کردن سلول ­های توموری با سیستم ترمیم ناقص به­طور انتخابی (بدون اثر بر سلول ­های نرمال اطراف که قادر به ترمیم DNA آسیب دیده هستند) می باشد. در مقابل، CSCها در مقایسه با دیگر سلول های سرطانی (non-CSCs) سیستمی شبیه سلول ­های بنیادی نرمال برای ترمیم DNA آسیب دیده دارند تا DNA خود را حفظ نموده و از اثر ژنوتوکسین­ های خارجی و داخلی در امان بمانند (4, 8).

سلول ­های اشعه دیده گونه­ های واکنشگر اکسیژن[11] (ROS) تولید می­ نمایند، که موجب آسیب به DNA و آپوپتوز وابسته به ROS می­ شود. سلول ­های بنیادی و CSC از طریق تنظیم افزایشی پاک کننده ­های[12] ROS سطوح پایین­تری ROS داشته، بنابراین از اثرات ناشی از تجمع ROS درون سلو­ها حفظ می شوند (8).

5) نتیجه گیری

CSC از رویکردهای درمانی رایج فرار می ­کنند. دانش در حال افزایش درباره­ ی عملکرد بیولوژیک CSC و احتمال جدا کردن آن­ها، راهکارهای نوین در بیولوژی سرطان فراهم می­ آورد و گزینه ­های درمانی جدیدی ارائه می ­نماید. البته هنوز در این زمینه مشکلات زیادی وجود دارد و نتایج متناقض مانع ورود گسترده­ ی درمان هدفمند CSC به مطالعات بالینی شده است.

تک درمانی معمولا برای درمان سرطان کافی نمی باشد. درمان­ های چند دارویی جدید مثل تزریق نانوپارتیکل­ ها به­ عنوان حاملین چندین دارو در آینده همزمان با کموتراپی استاندارد می تواند بهترین گزینه برای سرطان­های مقاوم به درمان باشد. بنابراین، پیشرفت درمان ­های خاص هدفمند برای CSC امیدی برای پیشرفت بقا و کیفیت زندگی بیماران سرطانی، خصوصا بیماری ­های متاستاتیک می باشد.

نویسنده: دکتر فتانه اسماعیلی            

 فهرست منابع

1. Yu Z, Pestell TG, Lisanti MP, Pestell RG. Cancer stem cells. Int J Biochem Cell Biol. 2012;44(12):2144-51.

2. Lapidot T, Sirard C, Vormoor J, Murdoch B, Hoang T, Caceres-Cortes J, et al. A cell initiating human acute myeloid leukaemia after transplantation into SCID mice. nature. 1994;367(6464):645.

3. Singh SK, Clarke ID, Terasaki M, Bonn VE, Hawkins C, Squire J, et al. Identification of a cancer stem cell in human brain tumors. Cancer research. 2003;63(18):5821-8.

4. Garcia-Mayea Y, Mir C, Masson F, Paciucci R, LLeonart M, editors. Insights into new mechanisms and models of cancer stem cell multidrug resistance. Seminars in cancer biology; 2019: Elsevier.

5. Reya T, Morrison SJ, Clarke MF, Weissman IL. Stem cells, cancer, and cancer stem cells. nature. 2001;414(6859):105.

6. Marusyk A, Polyak K. Tumor heterogeneity: causes and consequences. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Reviews on Cancer. 2010;1805(1):105-17.

7. Ricci-Vitiani L, Pallini R, Biffoni M, Todaro M, Invernici G, Cenci T, et al. Tumour vascularization via endothelial differentiation of glioblastoma stem-like cells. Nature. 2010;468(7325):824.

8. Steinbichler TB, Dudas J, Skvortsov S, Ganswindt U, Riechelmann H, Skvortsova I-I, editors. Therapy resistance mediated by cancer stem cells. Seminars in cancer biology; 2018: Elsevier.

9. Schmohl JU, Vallera DA. CD133, selectively targeting the root of cancer. Toxins. 2016;8(6):165.

10. Kim W-T, Ryu CJ. Cancer stem cell surface markers on normal stem cells. BMB reports. 2017;50(6):285.

11. Ginestier C, Hur MH, Charafe-Jauffret E, Monville F, Dutcher J, Brown M, et al. ALDH1 is a marker of normal and malignant human mammary stem cells and a predictor of poor clinical outcome. Cell stem cell. 2007;1(5):555-67.

12. Goodell MA, Brose K, Paradis G, Conner AS, Mulligan RC. Isolation and functional properties of murine hematopoietic stem cells that are replicating in vivo. Journal of Experimental Medicine. 1996;183(4):1797-806.

13. Routray S, Mohanty N. Cancer stem cells accountability in progression of head and neck squamous cell carcinoma: the most recent trends! Molecular biology international. 2014;2014.